НАУКА / #7_2025
Трехквадрупольный аналитик
Текст: Ирина ДОРОХОВА
Фото: ИФХЭ РАН, МИФИ, Центротех, Ирина Дорохова
Фото: ИФХЭ РАН, МИФИ, Центротех, Ирина Дорохова
Однажды, выступая перед журналистами, ректор Национального исследовательского ядерного университета Московского инженерно-физического института (НИЯУ МИФИ) Владимир Шевченко сказал, что самый успешный инженерный и предпринимательский проект университета — это масс-спектрометр. Мы им заинтересовались и познакомились с его создателем — профессором кафедры «Молекулярная физика» Института лазерных и плазменных технологий НИЯУ МИФИ Алексеем Сысоевым. Разговор о новом приборе принес интереснейшие истории о развитии масс-спектрометрии в СССР и России, а также об извилистом пути научного стартапа.
Место рождения
В лаборатории «Прикладная ионная физика и масс-спектрометрия» НИЯУ МИФИ шумно и довольно тесно. Неудивительно — здесь целых три масс-спектрометра, занимающих почти все пространство.
«Первый прибор — полнофункциональный макет. На нем мы показали, что все параметры, которыми должен обладать современный масс-спектрометр, достижимы», — рассказывает профессор кафедры «Молекулярная физика» (№ 10) Института лазерных и плазменных технологий НИЯУ МИФИ, руководитель лаборатории Алексей Сысоев. В полнофункциональном макете довольно много стандартных компонентов, есть и такие, которые сегодня в России недоступны. Например, немецкие вакуумные насосы, изготовленные на заказ специально для российского аппарата.
Второй прибор — опытный образец. «Мы готовимся к государственным приемочным испытаниям в рамках федерального проекта „Развитие отечественного приборостроения гражданского назначения для научных исследований“, стартовавшего в 2022 году, — комментирует Алексей Сысоев. — Все комплектующие для него мы либо изготовили сами, либо купили. Первые мы планируем выпускать серийно, вторые — серийные изделия, доступные на рынке». На опытном образце выявляют и устраняют причины возможных отказов. Чаще всего это недокументированные особенности покупных комплектующих. Приобретенные изделия приходится многократно проверять, от многих пришлось отказаться из-за их фактических характеристик или недостаточной надежности.
Чтобы выявить и устранить редко встречающиеся неисправности, выпускают установочную серию из двух-пяти приборов, которые передают лояльным потребителям. Те их испытывают, разработчики устраняют причины неполадок и обслуживают машины. В итоге конструкция и функционал доводятся до состояния, когда прибор можно выпустить в серийное производство и продавать на рынке. Третья машина — как раз из установочной серии.
В лаборатории «Прикладная ионная физика и масс-спектрометрия» НИЯУ МИФИ шумно и довольно тесно. Неудивительно — здесь целых три масс-спектрометра, занимающих почти все пространство.
«Первый прибор — полнофункциональный макет. На нем мы показали, что все параметры, которыми должен обладать современный масс-спектрометр, достижимы», — рассказывает профессор кафедры «Молекулярная физика» (№ 10) Института лазерных и плазменных технологий НИЯУ МИФИ, руководитель лаборатории Алексей Сысоев. В полнофункциональном макете довольно много стандартных компонентов, есть и такие, которые сегодня в России недоступны. Например, немецкие вакуумные насосы, изготовленные на заказ специально для российского аппарата.
Второй прибор — опытный образец. «Мы готовимся к государственным приемочным испытаниям в рамках федерального проекта „Развитие отечественного приборостроения гражданского назначения для научных исследований“, стартовавшего в 2022 году, — комментирует Алексей Сысоев. — Все комплектующие для него мы либо изготовили сами, либо купили. Первые мы планируем выпускать серийно, вторые — серийные изделия, доступные на рынке». На опытном образце выявляют и устраняют причины возможных отказов. Чаще всего это недокументированные особенности покупных комплектующих. Приобретенные изделия приходится многократно проверять, от многих пришлось отказаться из-за их фактических характеристик или недостаточной надежности.
Чтобы выявить и устранить редко встречающиеся неисправности, выпускают установочную серию из двух-пяти приборов, которые передают лояльным потребителям. Те их испытывают, разработчики устраняют причины неполадок и обслуживают машины. В итоге конструкция и функционал доводятся до состояния, когда прибор можно выпустить в серийное производство и продавать на рынке. Третья машина — как раз из установочной серии.
Особенности прибора
А. Сысоев и его команда создали тандемный трехквадрупольный масс-спектрометр. «С помощью любого масс-спектрометра можно ответить на два вопроса: „Что?“ и "Сколько?». То есть из чего состоит изучаемая смесь и каковы в ней концентрации компонентов. Жидкостной масс-спектрометр отвечает на эти вопросы, анализируя жидкие пробы. Это сложнее, чем анализировать пробы газовые, во‑первых, поскольку жидкие пробы необходимо ионизировать при атмосферном давлении и лишь затем ионы транспортируются в вакуум, и во‑вторых, потому что в жидких пробах содержатся более тяжелые компоненты, для разделения которых нужна более высокая точность изготовления узлов", — рассказывает автор.
Технология анализа также сложнее. Сначала пробу разделяют в жидкостном хроматографе, затем ионизуют при атмосферном давлении (105 Па) с помощью источника электрораспыления (внешне напоминающего пульверизатор). Это металлическая игла с отверстием, на которую подается высокое, порядка 5 кВ, напряжение. Молекулы пробы при таком напряжении ионизируются, формируя сохраняющие структуру молекулярные ионы, и через газодинамический интерфейс попадают в первый квадруполь, расположенный в области с давлением 10-4 Па, то есть в области высокого вакуума.
Квадруполи — ключевые узлы масс-спектрометра, представляющие собой сборку из четырех параллельных, симметрично расположенных электродов. Первый квадруполь работает как фильтр масс: на вход подается поток ионизированных молекул, на выходе остаются молекулы, имеющие строго определенный диапазон масс. Остальные ионы осаждаются на четыре электрода и теряют заряд. «Если за фильтром масс поставить детектор, например, на основе вторично-электронного умножителя, то исследователь получает сигнал о наличии молекул определенной массы. При плавной перенастройке фильтра масс через него последовательно будут проходить и детектироваться ионы разных масс. Значению каждой выделенной массы, или, точнее, отношению каждой массы к заряду, будет соответствовать свой пик — это и есть спектр масс. Отсюда название прибора», — комментирует А. Сысоев.
Поскольку почти одинаковой массой могут обладать несколько молекул, число кандидатов может оказаться достаточно большим, так что важно точно определить, какая именно молекула формирует сигнал. Для этого, как правило, используют еще два квадруполя. В приборе А. Сысоева в роли второго квадруполя выступает гексаполь. Он работает как ячейка столкновений: из первого фильтра масс молекулярные ионы одной массы (их называют ионы-предшественники, или родительские ионы) входят в ячейку, наполненную инертным газом или азотом. Ионы сталкиваются с молекулами газа, и при большом числе столкновений накапливается колебательная энергия. Когда она превышает энергию связи каких-либо функциональных групп в молекулярном ионе, он разрывается. Поскольку у разных молекул самые слабые связи разные, из ячейки столкновений выходят один или несколько ионизированных осколков (ионов-продуктов, или дочерних ионов). Нейтральные осколки рассеиваются и не участвуют в формировании сигнала.
Дочерние ионы попадают во второй квадрупольный фильтр масс, также настроенный на фильтрацию ионов определенной массы. Прошедшие через него ионы попадают на детектор, тот выдает сигнал. Для определения искомого вещества в качестве идентифицирующих признаков используют массу родительского иона, энергию столкновений и массу дочернего иона. Весь процесс называют мониторингом выбранных реакций.
«Предположим, нам надо проанализировать кровь новорожденных для выявления генетических заболеваний на стадии, когда их развитие может быть медикаментозно скорректировано. Образец вводят в масс-спектрометр, в нем формируются ионы, которые транспортируются в систему, содержащую первый фильтр масс, ячейку столкновений, второй фильтр масс и детектор. На основании интенсивности сигнала детектора, настроенного на выбранную реакцию или реакции, соответствующие конкретному веществу, прибор оценивает концентрации аминокислот, ацилкорнитинов и гормонов. По совокупности концентраций молекул, относящихся к этим трем группам соединений, можно сделать вывод о наличии или отсутствии того или иного заболевания», — объясняет А. Сысоев.
А. Сысоев и его команда создали тандемный трехквадрупольный масс-спектрометр. «С помощью любого масс-спектрометра можно ответить на два вопроса: „Что?“ и "Сколько?». То есть из чего состоит изучаемая смесь и каковы в ней концентрации компонентов. Жидкостной масс-спектрометр отвечает на эти вопросы, анализируя жидкие пробы. Это сложнее, чем анализировать пробы газовые, во‑первых, поскольку жидкие пробы необходимо ионизировать при атмосферном давлении и лишь затем ионы транспортируются в вакуум, и во‑вторых, потому что в жидких пробах содержатся более тяжелые компоненты, для разделения которых нужна более высокая точность изготовления узлов", — рассказывает автор.
Технология анализа также сложнее. Сначала пробу разделяют в жидкостном хроматографе, затем ионизуют при атмосферном давлении (105 Па) с помощью источника электрораспыления (внешне напоминающего пульверизатор). Это металлическая игла с отверстием, на которую подается высокое, порядка 5 кВ, напряжение. Молекулы пробы при таком напряжении ионизируются, формируя сохраняющие структуру молекулярные ионы, и через газодинамический интерфейс попадают в первый квадруполь, расположенный в области с давлением 10-4 Па, то есть в области высокого вакуума.
Квадруполи — ключевые узлы масс-спектрометра, представляющие собой сборку из четырех параллельных, симметрично расположенных электродов. Первый квадруполь работает как фильтр масс: на вход подается поток ионизированных молекул, на выходе остаются молекулы, имеющие строго определенный диапазон масс. Остальные ионы осаждаются на четыре электрода и теряют заряд. «Если за фильтром масс поставить детектор, например, на основе вторично-электронного умножителя, то исследователь получает сигнал о наличии молекул определенной массы. При плавной перенастройке фильтра масс через него последовательно будут проходить и детектироваться ионы разных масс. Значению каждой выделенной массы, или, точнее, отношению каждой массы к заряду, будет соответствовать свой пик — это и есть спектр масс. Отсюда название прибора», — комментирует А. Сысоев.
Поскольку почти одинаковой массой могут обладать несколько молекул, число кандидатов может оказаться достаточно большим, так что важно точно определить, какая именно молекула формирует сигнал. Для этого, как правило, используют еще два квадруполя. В приборе А. Сысоева в роли второго квадруполя выступает гексаполь. Он работает как ячейка столкновений: из первого фильтра масс молекулярные ионы одной массы (их называют ионы-предшественники, или родительские ионы) входят в ячейку, наполненную инертным газом или азотом. Ионы сталкиваются с молекулами газа, и при большом числе столкновений накапливается колебательная энергия. Когда она превышает энергию связи каких-либо функциональных групп в молекулярном ионе, он разрывается. Поскольку у разных молекул самые слабые связи разные, из ячейки столкновений выходят один или несколько ионизированных осколков (ионов-продуктов, или дочерних ионов). Нейтральные осколки рассеиваются и не участвуют в формировании сигнала.
Дочерние ионы попадают во второй квадрупольный фильтр масс, также настроенный на фильтрацию ионов определенной массы. Прошедшие через него ионы попадают на детектор, тот выдает сигнал. Для определения искомого вещества в качестве идентифицирующих признаков используют массу родительского иона, энергию столкновений и массу дочернего иона. Весь процесс называют мониторингом выбранных реакций.
«Предположим, нам надо проанализировать кровь новорожденных для выявления генетических заболеваний на стадии, когда их развитие может быть медикаментозно скорректировано. Образец вводят в масс-спектрометр, в нем формируются ионы, которые транспортируются в систему, содержащую первый фильтр масс, ячейку столкновений, второй фильтр масс и детектор. На основании интенсивности сигнала детектора, настроенного на выбранную реакцию или реакции, соответствующие конкретному веществу, прибор оценивает концентрации аминокислот, ацилкорнитинов и гормонов. По совокупности концентраций молекул, относящихся к этим трем группам соединений, можно сделать вывод о наличии или отсутствии того или иного заболевания», — объясняет А. Сысоев.
Классификация масс-спектрометрии в зависимости от получаемой информации
- Молекулярная (или органическая) — определяются состав и концентрации отдельных веществ в пробе.
- Элементная (неорганическая) — определяются состав и концентрации отдельных элементов таблицы Менделеева в пробе.
- Изотопная — определяются состав и концентрации изотопов выбранного элемента или изотопно-модифицированных молекул.
Шесть сфер применения
Первая и вторая области, где пригодится разработанный учеными масс-спектрометр, — медицина и фармакология. Жидкостные тандемные трехквадрупольные масс-спектрометры нужны, например, для перинатального скрининга. У новорожденных берут анализ крови на наличие генетических заболеваний, которые могут привести к тяжелым последствиям, если не провести терапевтическую корректировку в младенческом возрасте.
Также масс-спектрометры нужны в трансплантологии: для того чтобы орган прижился, иммунный ответ организма должен быть подавлен в достаточной степени — таким образом предотвращается отторжение трансплантируемого органа; однако при этом не должен возникнуть риск развития инфекционных заболеваний. Поэтому концентрация иммунодепрессантов в крови должна оставаться в определенном контролируемом диапазоне.
Масс-спектрометры пригодятся и в персонализированной медицине, когда каждому пациенту подбирают такие индивидуальные дозу и частотность применения лекарства, при которых его концентрация в крови наиболее продолжительное время находится в оптимальном терапевтическом диапазоне. При более высоких концентрациях наносится ущерб здоровью пациента, при более низких у возбудителей болезни появляется возможность эффективно эволюционировать, адаптируясь к лекарству. «В идеале надо контролировать содержание конкретного вещества в крови конкретного человека и смотреть, как оно воздействует на организм, подбирая точно выверенную дозировку лекарства. Это та сфера, где масс-спектрометрия пока недостаточно широко представлена, но там велик потенциал повышения эффективности и безопасности лекарственной терапии пациентов благодаря ее применению», — уверен А. Сысоев. Также масс-спектрометрия широко используется в клинических и доклинических испытаниях новых лекарств как средство мониторинга крови.
Первая и вторая области, где пригодится разработанный учеными масс-спектрометр, — медицина и фармакология. Жидкостные тандемные трехквадрупольные масс-спектрометры нужны, например, для перинатального скрининга. У новорожденных берут анализ крови на наличие генетических заболеваний, которые могут привести к тяжелым последствиям, если не провести терапевтическую корректировку в младенческом возрасте.
Также масс-спектрометры нужны в трансплантологии: для того чтобы орган прижился, иммунный ответ организма должен быть подавлен в достаточной степени — таким образом предотвращается отторжение трансплантируемого органа; однако при этом не должен возникнуть риск развития инфекционных заболеваний. Поэтому концентрация иммунодепрессантов в крови должна оставаться в определенном контролируемом диапазоне.
Масс-спектрометры пригодятся и в персонализированной медицине, когда каждому пациенту подбирают такие индивидуальные дозу и частотность применения лекарства, при которых его концентрация в крови наиболее продолжительное время находится в оптимальном терапевтическом диапазоне. При более высоких концентрациях наносится ущерб здоровью пациента, при более низких у возбудителей болезни появляется возможность эффективно эволюционировать, адаптируясь к лекарству. «В идеале надо контролировать содержание конкретного вещества в крови конкретного человека и смотреть, как оно воздействует на организм, подбирая точно выверенную дозировку лекарства. Это та сфера, где масс-спектрометрия пока недостаточно широко представлена, но там велик потенциал повышения эффективности и безопасности лекарственной терапии пациентов благодаря ее применению», — уверен А. Сысоев. Также масс-спектрометрия широко используется в клинических и доклинических испытаниях новых лекарств как средство мониторинга крови.
Опытный образец масс-спектрометра серии МТИ
Третья область — контроль пищевой продукции. «Речь не обязательно идет о жидкостях, контролируемые вещества из куриного мяса тоже можно перевести в раствор. Для этого экстрагируют образцы тканей в растворитель, затем жидкую пробу вводят в масс-спектрометр. Самое главное — чтобы токсиканты или лекарственные средства, содержание которых в продуктах должно строго контролироваться, детектировались. В России существенная часть ГОСТов, регламентирующих контроль пищевой продукции, основана на тандемной масс-спектрометрии», — говорит А. Сысоев.
Четвертая и пятая области — криминалистика и судебная экспертиза. С помощью тандемных трехквадрупольных масс-спектрометров анализируют кровь на наличие запрещенных веществ, исследуют улики для сужения круга подозреваемых (например, частицы, оставшиеся после взрыва).
Шестая область — экологическая безопасность. С помощью масс-спектрометров определяют, например, загрязненность водоемов и атмосферного воздуха. Полученные данные можно использовать для изучения влияния загрязнителей на живую природу. «В начале прошлого десятилетия ученые химического факультета МГУ, используя масс-спектрометр высокого разрешения, изучали загрязненность московского снега и выявили около 400 загрязнителей. Подавляющее большинство их тогда не контролировалось, уровень токсичности был неизвестен», — приводит пример А. Сысоев.
Седьмая область — ветеринария. Помимо собственно метаболизма ветеринарных препаратов тандемная масс-спектрометрия позволяет понять, какие из лекарств, применяемых для домашних животных и птиц, попадают к нам на стол и в окружающую среду. «Постоянное попадание в окружающую среду антибиотиков из физиологических жидкостей приводит к тому, что бактерии эволюционируют, вырабатывая резистентность к ним, соответственно, снижается эффективность антибиотиков и постоянно требуются новые поколения более эффективных лекарств. От этого проигрывают все, кроме фармацевтического бизнеса», — иронизирует А. Сысоев.
Восьмая область — наука. Это не только исследования во всех семи упомянутых выше областях, но и все новые области, где требуется контроль процессов на молекулярном уровне. Тандемную масс-спектрометрию используют при синтезе веществ с новыми свойствами, контроле химических реакций, в биологических исследованиях. «В частности, масс-спектрометрию использовали для исследования процессов, происходящих при поражении лесов опасными вредителями. Пораженные деревья начинают вырабатывать летучие органические соединения, активирующие защиту окружающих деревьев, препятствующую, в свою очередь, распространению зоны поражения. Деревья обмениваются сигналами для групповой защиты, и в расшифровке этого необычного языка может помочь масс-спектрометрия», — приводит пример ученый.
Четвертая и пятая области — криминалистика и судебная экспертиза. С помощью тандемных трехквадрупольных масс-спектрометров анализируют кровь на наличие запрещенных веществ, исследуют улики для сужения круга подозреваемых (например, частицы, оставшиеся после взрыва).
Шестая область — экологическая безопасность. С помощью масс-спектрометров определяют, например, загрязненность водоемов и атмосферного воздуха. Полученные данные можно использовать для изучения влияния загрязнителей на живую природу. «В начале прошлого десятилетия ученые химического факультета МГУ, используя масс-спектрометр высокого разрешения, изучали загрязненность московского снега и выявили около 400 загрязнителей. Подавляющее большинство их тогда не контролировалось, уровень токсичности был неизвестен», — приводит пример А. Сысоев.
Седьмая область — ветеринария. Помимо собственно метаболизма ветеринарных препаратов тандемная масс-спектрометрия позволяет понять, какие из лекарств, применяемых для домашних животных и птиц, попадают к нам на стол и в окружающую среду. «Постоянное попадание в окружающую среду антибиотиков из физиологических жидкостей приводит к тому, что бактерии эволюционируют, вырабатывая резистентность к ним, соответственно, снижается эффективность антибиотиков и постоянно требуются новые поколения более эффективных лекарств. От этого проигрывают все, кроме фармацевтического бизнеса», — иронизирует А. Сысоев.
Восьмая область — наука. Это не только исследования во всех семи упомянутых выше областях, но и все новые области, где требуется контроль процессов на молекулярном уровне. Тандемную масс-спектрометрию используют при синтезе веществ с новыми свойствами, контроле химических реакций, в биологических исследованиях. «В частности, масс-спектрометрию использовали для исследования процессов, происходящих при поражении лесов опасными вредителями. Пораженные деревья начинают вырабатывать летучие органические соединения, активирующие защиту окружающих деревьев, препятствующую, в свою очередь, распространению зоны поражения. Деревья обмениваются сигналами для групповой защиты, и в расшифровке этого необычного языка может помочь масс-спектрометрия», — приводит пример ученый.
Тандемный масс-спектрометр НИЯУ МИФИ
Долгая дорога к рынку
На мировом рынке в сегменте жидкостных тандемных трехквадрупольных масс-спектрометров присутствуют семь компаний: одна японская и шесть американских, — качество продукции которых достаточно стабильно и устраивает потребителей. Кроме них, в последние пару лет появились несколько азиатских производителей, качество приборов которых пока вызывает серьезные вопросы.
Как же зайти на этот рынок? И почему в России жидкостные трехквадрупольные масс-спектрометры появляются только сейчас? Ведь в СССР существовала развитая система масс-спектрометрических школ (одна из них — как раз в МИФИ, ее основателем был отец Алексея, Александр Сысоев). Масс-спектрометры различного типа выпускал Сумский завод электронных микроскопов (прекратил работу в 2009 году). Масс-спектрометрия в СССР развивалась вокруг ядерной программы, ведь эти приборы необходимы для контроля разделительных процессов. Впоследствии их задачи расширились.
После распада Советского Союза многие ученые покинули страну; сегодня выходцы из МИФИ возглавляют научные подразделения ведущих масс-спектрометрических компаний мира.
А. Сысоев пришел на кафедру молекулярной физики МИФИ в 1991 году. «В то время ученые массово эмигрировали, и появилась возможность заняться очень любопытными проектами даже без достаточного опыта», — вспоминает он.
В частности, А. Сысоев участвовал в разработке времяпролетного масс-спектрометра, осуществлявшейся на средства, полученные в рамках программ «Конверсия и высокие технологии 1994−1996» и "Конверсия и высокие технологии 1997−2000″. Изначально планировалось, что будет создан времяпролетный масс-спектрометр для газового хроматографа, а в итоге получился первый времяпролетный масс-спектрометр с мембранным вводом для экологических и медицинских приложений. «У нас сложилась тогда очень хорошая коллаборация с Университетом Хельсинки. Финские коллеги увидели, что мы можем довольно быстро изготовить работающий масс-спектрометр с приличными характеристиками, и предложили сотрудничество. Мы на нашем масс-спектрометре должны были характеризовать мембранные вводы, конструкцию которых разработали коллеги из Хельсинки», — говорит А. Сысоев. В мембранном вводе используется сплошная полимерная мембрана, в которой полимер можно рассматривать как среду, адсорбирующую изучаемые вещества и транспортирующую их в масс-спектрометр. Проход пробы через такую мембрану — один из способов непрерывного ввода исследуемых соединений в вакуумную камеру масс-спектрометра с возможностью обогащения по наиболее интересным объектам исследования. «Эта работа потом вошла в мою кандидатскую диссертацию. Затем партнеры предложили мне продолжить карьеру в Хельсинки, но я им сделал альтернативное предложение: я буду разрабатывать и выпускать приборы в России и поставлять их в Финляндию», — продолжает ученый. Партнеры согласились, хотя и не сразу.
В 2000‑х годах при МИФИ работал Международный научно-технологический парк «Технопарк в Москворечье», один из первых в России. Его директором был Анатолий Николаевич Петровский (позднее — проректор по научной работе НИЯУ МИФИ, сейчас — советник при ректорате). Он помог Алексею учредить в технопарке компанию, изготовившую несколько приборов для Университета Хельсинки; одним из покупателей изделия стал американский холдинг GE. Пришлось внимательно изучить разделы гражданского кодекса, касающиеся интеллектуальной собственности, и особенности таможенного законодательства в части экспорта высокотехнологичной продукции.
Важную роль в развитии направления сыграл Владимир Борман, в те годы заведующий кафедрой «Молекулярная физика». Он выделил помещения, мотивировал А. Сысоева на подготовку и защиту докторской диссертации, оказал ему организационную поддержку. А. Сысоев с командой разработчиков создали спектрометр ионной подвижности и гибридные приборы на основе масс-спектрометрии и спектрометрии ионной подвижности. Эта работа легла в основу его докторской диссертации.
В 2000‑х годах в России было решено создать собственное производство масс-спектрометров (см. «Серийное производство масс-спектрометров в России»). Однако возможность выпуска отечественных тандемных трехквадрупольных масс-спектрометров никто всерьез не рассматривал. «Идея витала в воздухе, ведь этот сегмент — самый высокодоходный, потребность в таких приборах наивысшая среди всех типов масс-спектрометров. Велик потенциал масштабируемости на внешние рынки, возможны модификации и усовершенствования для различных задач. Но в начале 2010‑х российский рынок был занят зарубежными брендами, и потеснить их тогда было невозможно. Было непонятно, где найти инвестора, который согласился бы вложить в проект требуемое количество денег и поверил, что у нас все получится», — вспоминает А. Сысоев.
Такой нашелся. Правда, не в России. В 2012 году на конференции в Киото А. Сысоев познакомился с главой одной из турецких компаний, занимавшей серьезные позиции на рынке здравоохранения Турции и ряда других стран. Она поставляла для клинико-диагностических лабораторий выпускаемые в Турции реактивы, а также тандемные трехквадрупольные масс-спектрометры. Компания приобретала их за рубежом на условиях OEM (original equipment manufacturer — "оригинальный производитель оборудования"), то есть продажи под своим брендом. В какой-то момент у зарубежного поставщика возникли проблемы, и поставлять аппараты он больше не мог, так что глава турецкой компании искал ему замену. После череды неудачных переговоров он заказал разработку тандемного трехквадрупольного масс-спектрометра американской компании — и получил неработающий продукт. Бизнесмен попросил А. Сысоева объяснить, в чем дело. Российский ученый приехал в Турцию, посоветовался с коллегами и представил руководству компании список причин, по которым прибор в поставленной конфигурации работать не может. В дальнейшем А. Сысоев неоднократно консультировал этого бизнесмена на переговорах с разработчиками масс-спектрометров, и в конце концов тот предложил российскому ученому создать для него узкоспециализированный прибор. Сошлись на том, что турецкая компания профинансирует его разработку в России и станет единственным покупателем тандемных трехквадрупольных масс-спектрометров у российской компании. Аппараты турецкая компания намеревалась продавать на глобальном рынке под своим брендом, в составе своих продуктов. Но в 2018 году из-за внутреннего кризиса она вынуждена была свернуть на ранней стадии все зарубежные инвестиционные проекты, в том числе и российский. Разошлись мирно: А. Сысоеву остались вся интеллектуальная собственность (чертежи, концепция и пр.) и уже изготовленные компоненты прибора, взамен он отказался от претензий к партнеру. Также турецкий партнер предложил рассчитывать на него в дальнейшем как на дилера в ближневосточном регионе.
На мировом рынке в сегменте жидкостных тандемных трехквадрупольных масс-спектрометров присутствуют семь компаний: одна японская и шесть американских, — качество продукции которых достаточно стабильно и устраивает потребителей. Кроме них, в последние пару лет появились несколько азиатских производителей, качество приборов которых пока вызывает серьезные вопросы.
Как же зайти на этот рынок? И почему в России жидкостные трехквадрупольные масс-спектрометры появляются только сейчас? Ведь в СССР существовала развитая система масс-спектрометрических школ (одна из них — как раз в МИФИ, ее основателем был отец Алексея, Александр Сысоев). Масс-спектрометры различного типа выпускал Сумский завод электронных микроскопов (прекратил работу в 2009 году). Масс-спектрометрия в СССР развивалась вокруг ядерной программы, ведь эти приборы необходимы для контроля разделительных процессов. Впоследствии их задачи расширились.
После распада Советского Союза многие ученые покинули страну; сегодня выходцы из МИФИ возглавляют научные подразделения ведущих масс-спектрометрических компаний мира.
А. Сысоев пришел на кафедру молекулярной физики МИФИ в 1991 году. «В то время ученые массово эмигрировали, и появилась возможность заняться очень любопытными проектами даже без достаточного опыта», — вспоминает он.
В частности, А. Сысоев участвовал в разработке времяпролетного масс-спектрометра, осуществлявшейся на средства, полученные в рамках программ «Конверсия и высокие технологии 1994−1996» и "Конверсия и высокие технологии 1997−2000″. Изначально планировалось, что будет создан времяпролетный масс-спектрометр для газового хроматографа, а в итоге получился первый времяпролетный масс-спектрометр с мембранным вводом для экологических и медицинских приложений. «У нас сложилась тогда очень хорошая коллаборация с Университетом Хельсинки. Финские коллеги увидели, что мы можем довольно быстро изготовить работающий масс-спектрометр с приличными характеристиками, и предложили сотрудничество. Мы на нашем масс-спектрометре должны были характеризовать мембранные вводы, конструкцию которых разработали коллеги из Хельсинки», — говорит А. Сысоев. В мембранном вводе используется сплошная полимерная мембрана, в которой полимер можно рассматривать как среду, адсорбирующую изучаемые вещества и транспортирующую их в масс-спектрометр. Проход пробы через такую мембрану — один из способов непрерывного ввода исследуемых соединений в вакуумную камеру масс-спектрометра с возможностью обогащения по наиболее интересным объектам исследования. «Эта работа потом вошла в мою кандидатскую диссертацию. Затем партнеры предложили мне продолжить карьеру в Хельсинки, но я им сделал альтернативное предложение: я буду разрабатывать и выпускать приборы в России и поставлять их в Финляндию», — продолжает ученый. Партнеры согласились, хотя и не сразу.
В 2000‑х годах при МИФИ работал Международный научно-технологический парк «Технопарк в Москворечье», один из первых в России. Его директором был Анатолий Николаевич Петровский (позднее — проректор по научной работе НИЯУ МИФИ, сейчас — советник при ректорате). Он помог Алексею учредить в технопарке компанию, изготовившую несколько приборов для Университета Хельсинки; одним из покупателей изделия стал американский холдинг GE. Пришлось внимательно изучить разделы гражданского кодекса, касающиеся интеллектуальной собственности, и особенности таможенного законодательства в части экспорта высокотехнологичной продукции.
Важную роль в развитии направления сыграл Владимир Борман, в те годы заведующий кафедрой «Молекулярная физика». Он выделил помещения, мотивировал А. Сысоева на подготовку и защиту докторской диссертации, оказал ему организационную поддержку. А. Сысоев с командой разработчиков создали спектрометр ионной подвижности и гибридные приборы на основе масс-спектрометрии и спектрометрии ионной подвижности. Эта работа легла в основу его докторской диссертации.
В 2000‑х годах в России было решено создать собственное производство масс-спектрометров (см. «Серийное производство масс-спектрометров в России»). Однако возможность выпуска отечественных тандемных трехквадрупольных масс-спектрометров никто всерьез не рассматривал. «Идея витала в воздухе, ведь этот сегмент — самый высокодоходный, потребность в таких приборах наивысшая среди всех типов масс-спектрометров. Велик потенциал масштабируемости на внешние рынки, возможны модификации и усовершенствования для различных задач. Но в начале 2010‑х российский рынок был занят зарубежными брендами, и потеснить их тогда было невозможно. Было непонятно, где найти инвестора, который согласился бы вложить в проект требуемое количество денег и поверил, что у нас все получится», — вспоминает А. Сысоев.
Такой нашелся. Правда, не в России. В 2012 году на конференции в Киото А. Сысоев познакомился с главой одной из турецких компаний, занимавшей серьезные позиции на рынке здравоохранения Турции и ряда других стран. Она поставляла для клинико-диагностических лабораторий выпускаемые в Турции реактивы, а также тандемные трехквадрупольные масс-спектрометры. Компания приобретала их за рубежом на условиях OEM (original equipment manufacturer — "оригинальный производитель оборудования"), то есть продажи под своим брендом. В какой-то момент у зарубежного поставщика возникли проблемы, и поставлять аппараты он больше не мог, так что глава турецкой компании искал ему замену. После череды неудачных переговоров он заказал разработку тандемного трехквадрупольного масс-спектрометра американской компании — и получил неработающий продукт. Бизнесмен попросил А. Сысоева объяснить, в чем дело. Российский ученый приехал в Турцию, посоветовался с коллегами и представил руководству компании список причин, по которым прибор в поставленной конфигурации работать не может. В дальнейшем А. Сысоев неоднократно консультировал этого бизнесмена на переговорах с разработчиками масс-спектрометров, и в конце концов тот предложил российскому ученому создать для него узкоспециализированный прибор. Сошлись на том, что турецкая компания профинансирует его разработку в России и станет единственным покупателем тандемных трехквадрупольных масс-спектрометров у российской компании. Аппараты турецкая компания намеревалась продавать на глобальном рынке под своим брендом, в составе своих продуктов. Но в 2018 году из-за внутреннего кризиса она вынуждена была свернуть на ранней стадии все зарубежные инвестиционные проекты, в том числе и российский. Разошлись мирно: А. Сысоеву остались вся интеллектуальная собственность (чертежи, концепция и пр.) и уже изготовленные компоненты прибора, взамен он отказался от претензий к партнеру. Также турецкий партнер предложил рассчитывать на него в дальнейшем как на дилера в ближневосточном регионе.
А. Сысоев начал искать нового инвестора. Задача была нетривиальной, ведь разработка трехвадрупольного масс-спектрометра требует нескольких лет и нескольких сотен миллионов рублей. Еще столько же необходимо для того, чтобы организовать серийное производство и вывести прибор на рынок. Поскольку работающего прототипа не существовало, интерес инвесторов был слабым. А для создания прототипа требовались большие деньги. Разомкнуть этот круг А. Сысоеву помогли коллеги из российского импортера масс-спектрометрического оборудования — компании «Сервислаб». В 2020 году было принято решение о финансировании создания прототипа. Логика была типично стартапная: изготовить прототип, благодаря ему найти крупного инвестора для разработки опытного и серийного образцов — и наконец начать зарабатывать. «Гендиректор фирмы Виктор Сабуров сумел предугадать развитие событий», — уверен А. Сысоев.
Тогда же возник вопрос, делать ли аппарат узкоспециализированным, под конкретные задачи (например медицинские), или более универсальным, чтобы закрыть широкий спектр потребностей. Первый можно создать довольно быстро, разработка второго могла занять десятилетия. «Нужен был компромисс: быстро изготовить более-менее универсальный прибор», — вспоминает А. Сысоев. Оптимум нашли, выбрали технические решения, собрали прибор. Однако очень скоро стало понятно, что для серьезных инвестиций на адекватных условиях недостаточно прототипа, необходимы полноценный опытный образец и внятные перспективы масштабирования будущих продаж продукта.
А потом грянул 2022 год. Вместе с вызовами он преподнес создателям российского трехквадрупольного масс-спектрометра два больших подарка. Во-первых, с рынка ушли зарубежные производители, и легально завезти масс-спектрометр в Россию стало невозможно. Издержки «параллельного импорта» многократно выросли. (Потребность России в масс-спектрометрах — порядка 50 штук в год, при этом они требуют обновления примерно каждые семь лет.)
Во-вторых, на фоне массового ухода иностранных поставщиков различного оборудования был запущен федеральный проект «Развитие отечественного приборостроения гражданского назначения для научных исследований», в рамках которого у российских университетов появилась возможность получить финансирование, достаточное для создания полноценных опытных образцов наиболее важных для страны приборов. Команда А. Сысоева оказалась единственной, у которой был действующий прототип тандемного трехквадрупольного масс-спектрометра, на основе которого можно было создать прибор, устраивающий большинство потребителей на российском рынке.
С учетом новых реалий пришлось еще раз переработать концепцию прибора, для того чтобы расширить круг приложений, минимизировать риски использования импортных комплектующих, заложить основы дальнейшего развития прибора и проекта. В итоге было принято решение разрабатывать прибор, ориентируясь на чувствительность американских SCIEX Triple Quad 4500 и Agilent 6470, а также японского Shimadzu LCMS 8045. В рамках программы проект получил солидную финансовую и экспертную поддержку. Ему содействовали управленческая команда НИЯУ МИФИ и его ректор В. Шевченко. О приборе узнали многие потенциальные клиенты.
Тогда же возник вопрос, делать ли аппарат узкоспециализированным, под конкретные задачи (например медицинские), или более универсальным, чтобы закрыть широкий спектр потребностей. Первый можно создать довольно быстро, разработка второго могла занять десятилетия. «Нужен был компромисс: быстро изготовить более-менее универсальный прибор», — вспоминает А. Сысоев. Оптимум нашли, выбрали технические решения, собрали прибор. Однако очень скоро стало понятно, что для серьезных инвестиций на адекватных условиях недостаточно прототипа, необходимы полноценный опытный образец и внятные перспективы масштабирования будущих продаж продукта.
А потом грянул 2022 год. Вместе с вызовами он преподнес создателям российского трехквадрупольного масс-спектрометра два больших подарка. Во-первых, с рынка ушли зарубежные производители, и легально завезти масс-спектрометр в Россию стало невозможно. Издержки «параллельного импорта» многократно выросли. (Потребность России в масс-спектрометрах — порядка 50 штук в год, при этом они требуют обновления примерно каждые семь лет.)
Во-вторых, на фоне массового ухода иностранных поставщиков различного оборудования был запущен федеральный проект «Развитие отечественного приборостроения гражданского назначения для научных исследований», в рамках которого у российских университетов появилась возможность получить финансирование, достаточное для создания полноценных опытных образцов наиболее важных для страны приборов. Команда А. Сысоева оказалась единственной, у которой был действующий прототип тандемного трехквадрупольного масс-спектрометра, на основе которого можно было создать прибор, устраивающий большинство потребителей на российском рынке.
С учетом новых реалий пришлось еще раз переработать концепцию прибора, для того чтобы расширить круг приложений, минимизировать риски использования импортных комплектующих, заложить основы дальнейшего развития прибора и проекта. В итоге было принято решение разрабатывать прибор, ориентируясь на чувствительность американских SCIEX Triple Quad 4500 и Agilent 6470, а также японского Shimadzu LCMS 8045. В рамках программы проект получил солидную финансовую и экспертную поддержку. Ему содействовали управленческая команда НИЯУ МИФИ и его ректор В. Шевченко. О приборе узнали многие потенциальные клиенты.
Серийное производство масс-спектрометров в России
В 2000‑х годах в атомной отрасли было принято решение об организации выпуска отечественных изотопных масс-спектрометров. Ранее в российском научно-техническом сообществе боролись две точки зрения. Одни ученые считали, что Сумский завод электронных микроскопов, которым на тот момент владела крупная российская структура, полностью обеспечит потребности российской атомной отрасли на многие годы вперед. Другие, и среди них был Александр Сысоев, считали безусловным приоритетом организацию производства таких приборов в России. Их точка зрения возобладала. Сегодня масс-спектрометры для изотопного анализа выпускает НПО «Центротех» вместе с Экспериментальным заводом Академии наук («ЭЗАН»). В 2010‑х годах один из крупнейших российских производителей газовых хроматографов — частная компания СКБ «Хроматэк" — самостоятельно наладила серийный выпуск одноквадрупольных масс-спектрометров для газовой хроматографии и масс-спектрометрии.
Ближайшие планы
После государственных приемочных испытаний команда планирует в течение 2026 года выпустить установочную серию (два-пять приборов), отработать сервис и устранить «детские болезни» машин. «Надеюсь, в 2027 году мы сможем приступить к серийному выпуску, это будет хороший темп», — комментирует ученый. С существующими ресурсами его команда сможет выпускать до пяти машин в год. Вместе с "ЭЗАНом", ключевым промышленным партнером проекта, выпуск можно будет увеличить. Но для полноценного производства понадобится больше обученных сотрудников. Кадровая проблема — одна из ключевых, роботизировать всё не получится. «Настройку можно ускорить специальными алгоритмами, но запуск каждого прибора требует экспертов с обширнейшими знаниями в самых разных областях. Таких специалистов очень мало, и это означает, что предстоит большой объем образовательной работы», — говорит А. Сысоев.
У проекта до (и даже после) выхода в серию много расходов, но А. Сысоев уверен: выпуск тандемных трехквадрупольных масс-спектрометров — это прежде всего коммерческий проект. Желающих приобрести масс-спектрометры много.
Свою роль в проекте А. Сысоев оценивает комплексно: он ученый, инженер, предприниматель и профессор. Прямыми продажами он заниматься не хочет, считая, что в этом помогут надежные партнеры.
После государственных приемочных испытаний команда планирует в течение 2026 года выпустить установочную серию (два-пять приборов), отработать сервис и устранить «детские болезни» машин. «Надеюсь, в 2027 году мы сможем приступить к серийному выпуску, это будет хороший темп», — комментирует ученый. С существующими ресурсами его команда сможет выпускать до пяти машин в год. Вместе с "ЭЗАНом", ключевым промышленным партнером проекта, выпуск можно будет увеличить. Но для полноценного производства понадобится больше обученных сотрудников. Кадровая проблема — одна из ключевых, роботизировать всё не получится. «Настройку можно ускорить специальными алгоритмами, но запуск каждого прибора требует экспертов с обширнейшими знаниями в самых разных областях. Таких специалистов очень мало, и это означает, что предстоит большой объем образовательной работы», — говорит А. Сысоев.
У проекта до (и даже после) выхода в серию много расходов, но А. Сысоев уверен: выпуск тандемных трехквадрупольных масс-спектрометров — это прежде всего коммерческий проект. Желающих приобрести масс-спектрометры много.
Свою роль в проекте А. Сысоев оценивает комплексно: он ученый, инженер, предприниматель и профессор. Прямыми продажами он заниматься не хочет, считая, что в этом помогут надежные партнеры.
ДРУГИЕ МАТЕРИАЛЫ